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악성 림프종의 여러 종류

악성 림프종의 여러 종류 암 정보 2008. 4. 2. 19:37

악성 림프종의 여러 종류




악성림프종(malignant lymphoma)이라는 것은 림프구계 세포의 악성 종양을 말한다. 이들 중 호발하는 악성림프종을 성인과 소아에서의 빈도는 표 12-10에 요약되어 있다. 림프절이 원발인 경우가 가장 많지만, 인두륜(Waldeyer ring)이나 소화관 등의 림프 기관에서 발생하는 것도 상당히 많고, 또한 때로 비장의 림프여포, 종격, 중추 신경계 등으로부터 발생하는 것도 있다. 악성 림프종은 호즈킨병과 비호즈킨 림프종으로 대별된다.
악성림프종, 비호즈킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL)

백혈병과 악성 림프종((malignant lymphoma, ML)은 악성종양의 8%를 차지하고 있어 비교적 흔한 종양이다.
원인 : 동물의 악성 림프종은 바이러스에 의한 것이 많다. 그러나 인체에서는 몇개의 유형에서만 관련이 있고 대부분은 잘 모른다. 자가면역이나 면역결핍성 질환에서 호발한다. 특히 AIDS나 장기이식 환자에서 호발한다. 엡스타인바르 바이러스(EBV)에 의한 감염이 버킷트림프종에서 알려져있다. 또 HTLV-1(Human T leukemia virus-1)는 T-세포림프종과 백혈병의 원인이 되며 HTLV-II는 만성 T-세포백혈병과 관련이 있다. 또 염색체 이상도 밝혀진 것도 있다. 버킷트 림프종에서는 염색체 8과 14의 전위가 알려져 있다.
진단

1) 세포학적 특성 : 형태학적 특성만으로는진단에 어려울 때도 많으나 핵의 크기의 다형, 핵의 이상, 핵소체의 뚜렷함, 유사분열수의 증가 등을 종합하면 진단이 대부분 가능하다.
2) 구조적 특성(pattern, architecture) : 여포성 증식과 미만성증식으로 나누며 정상구조의 변형 및 파괴 유무를 나타내는 구조의 변형이 세포학적 특성과 합치면 림프종 진단이 가능하다.
3) 단클론성의 증명 : 단클론성의 증명이 중요하다. 이것을 위해서는 ① 경쇄(light)와 중쇄(heavy chain)의 단클론성이 증명(B세포계열 림프종), ② 면역글로불린 유전자의 재배열(B세포계열 림프종), ③ T 수용체 유전자(TCR) (T세포계열 림프종), ④ 클론성 표지염색체의 변동(8:14 전위) 등을 밝히면 진단에 도움을 준다.


① 명칭 및 분류
악성 림프종은 다양한 형태와 임상경과를 취하므로 균일한 아군을 만들어 임상경과를 예측하고자 하는데 목적이 있다. 여러가지 다양한 분류법이 있다.

ⓐ 형태학적 근거에 의한 분류(Rappaport) : 림프계 세포의 크기와 형태(pattern) 특히 여포형성 유무를 기준으로 분류하였다(지금은 거의 쓰지 않는다).
ⓑ 면역학적 근거에 의한 분류(Lukes and Collins) : T-세포와 B-세포, 조직구 등의 면역학적 분류를 하였고, 또 세포의 크기와 모양을 성장단계별로 구분하여 악성림프종을 분류하였다(표 12- 11). 그러나 B세포의 성숙단계별 명칭과 과정은 크게 2가지 학설로 되어있다(그림 12-25).

ⓒ Working formulation 분류 : 1975년 "The Working Formulation of Non-Hodgkin's lymphomafor clinical usage"가 여러 기관이 함께 연구발표하여 아직도 주로 사용되고 있다.

현재 보편적으로 사용하고 있는 국제 분류 즉 working formulation(WF)에 의한 분류의 기준은 모두 림프종 세포의 증식 양식(결절성, 미만성)과 핵의 크기(소세포, 대세포)와 악성도(저악성도, 중악성도, 고악성도)의 3군으로 구분하였고 가장 중요한 포인트는 임상 경과(병후의 결과에 대한 의학상의 견해)와의 관계이다(표 12-12). 현재 일반적으로 사용하는 병리조직학적 진단에 있어서는 종양 세포의 증식 형태로부터 미만성 림프종(diffuse lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma)으로 나누고(그림 12-26, 12-27), 또한 핵의 크기로부터 소·중·대 세포형, 또는 혼합형으로 분류하고, 세포 유래가 면역학적으로 분명한 경우에는 B세포성, T세포성으로 덧붙이고 있다. 치료 후의 경과로부터 보면, 일반적으로 미만성보다는 여포성이 T세포성보다는 미만성 B세포성이, 대세포형보다는 소세포형이 예후가 좋다고 고려해도 좋다. 이외에 Kiel 분류법(그림 12-28)과 유럽과 미국림프종연구팀의 분류법(표 12-13)이 있다. 최근 1995년에 미국과 유럽의 학자들이 모여서 새로 만든 분류법은 Kiel 분류와 유사하며 현재 WF대신 사용중에 있다. 큰 원칙은 B세포기원과 T세포기원을 나누고 그에 따른 형태학적 특징을 따라서 다시 세분하였고 미분류상태의 것을 따로 구분하였다. 그 결과 세포의 크기나 세포성과 미만성의 의미는 없어졌다(표 12-13). 또 Kiel 분류와 working formulation과의 상호비교표는 그림 12-28에 나타나 있다. T세포와 B세포의 성숙단계에서 관찰될 수 있는 림프종과의 관련성을 그림 12-29에 모식도로 나타내고 있다.



여포성과 미만성 림프종

① 여포성 림프종
림프종양 세포는 림프 여포의 B세포 유래이고, 결절상의 증식을 나타낸다. 고연령자와 남성에게 많고, 경과가 긴 것이 특징이며 생존율이 10년 정도나 된다(그림 12-26).


② 미만성 림프종
증식하는 림프종 세포가 여포성 결절을 만들지 않고, 미만성으로 증식하며(그림 12-27) B세포와 T세포기원 림프종이 모두 존재한다. 세포의 크기로부터 소세포형, 중세포형, 혼합형, 대세포형, 다형세포형, 림프모세포 아형 및 버킷트(Burkitt)형 등으로 구분한다. 이들 중 소세포형은 B세포 유래가 많고, 임상경과도 길어서 자주 말초혈액에서 만성 림프구성 백혈병의 상을 띤다. 중세포형과 대세포형은 주로 B, 혼합형은 주로 T세포 유래이며 예후는 좀 더 나빠진다. 대형 세포형은 성인 T세포 백혈병(ATL)과, 또한 림프모구형은 소아의 급성 림프성 백혈병과 일치하며, 모두 T세포 유래이다. 버킷트형은 B세포 유래로, EB 바이러스 감염에 환경 인자가 작용하고 있다고 생각되고 있다. 악성 림프종은 림프구의 일차성 종양이며 충실성 종양으로 성장하고 주로 림프절에서 발생하지만 림프절외에서 발생하기도 한다. 림프절외 종양의 호발부위는 편도, 소화기계, 비장 등의 림프조직이다. 이들의 예후는 임상병기에 좌우된다고 할 수 있다(표 12-14).



B-세포 림프종

① 소림프구 림프종
소림프구 림프종(small lymphocytic lymphoma)은미만성, 소림프구의 증식이 특징적이며 만성 림프구성 백혈병의 림프구와 같은 세포이다. 예후는 저악성급이다. 드물게 더 나쁜 림프종으로 바뀔 수도 있다.


② 형질세포모양 림프종
형질세포모양 림프구 림프종(plasmacytoid lymphoma)형질세포와 유사한 소림프구의 증식이 특징적인 종양이다. 즉 핵은 림프구의 핵이며 세포질은 형질세포의 세포질과 비슷하다. 때로 소형 림프모구나 형질세포 모양세포가 혈액내 증가하여, 림프성 백혈병으로 잘못 보는 일이 있다. 50세 이상에서 발생하며 빈혈, 출혈소인,고점도 증후군(hyperviscosity syndrome)의 임상증상을 나타낸다. 주로 혈중에 IgM이 다량 나타나며 IgM이 cryoglobulin으로 작용하며 레이노 현상을 나타내기도 한다. 골수에는 형질세포모양 림프구의 종양성 증식으로 채워져 있는 것이 관찰되며 예후는 저악성이다. 일부에서는 왈덴스트롬 macroglobulinemia가 동반되는 경우도 있다.


③ 소구림프종
소구림프종(Small cleaved lymphoma)은 소림프구로 구성되어 있는 림프종인데 핵은 농염되고 구(cleavage)가 있으며 세포질은 거의 없다(그림 12-30). 전체의 20% 미만의 대림프구가 섞여 있으며 유사분열이 드물다. 성장패턴은 75%는 여포성이고, 25%는 미만성이며 골수침범은 70% 이상에서 관찰된다. 예후는 여포성은 저악성이고, 미만성의 악성도는 중간급이다.


④ 대세포 여포림프종
대부분 대림프구로 구성되어 있는데 핵은 구(cleave) 또는 비구(noncleave)되어 있으며 세포질은 풍부하다. 여포성 또는 미만성 패턴의 증식을 보일 수 있다. 예후는 증간급이다.


⑤ 혼합형 림프종혼합형
림프종(mixed small & large cell lymphoma)은 소구(small cleaved)림프구와 대림프구가 혼합되어 있는 림프종이다. 대림프구의 수가 20~ 50% 정도를 차지할 때 이 진단을 줄 수 있는데 예후는 중간급이다.


⑥ 소비구 림프종
소비구 림프종(small noncleaved cell lymphoma)은 버킷트(Burkitt) 림프종이 이에 속한다. 태생기 림프모세포에 해당하는 소세포이며 핵은 둥글고 핵소체는 뚜렷하다. 소세포에 분류되어 있으나 크기는 소구성 림프구보다는 크다. 유사분열수가 대단히 많다. 별 많은 밤하늘과 같은(starry sky)모양이 특징적이며 그렇게 보이는 것은 림프구 사이에 정상적인 대식구가 파괴된 핵들을 탐식하고 흩어져있기 때문이며 정상적인 대식구가 밤하늘의 별에 해당한다. B-세포형의 급성림프구성(acute lymphoblastic) 백혈병과 일치하며(L3) 예후는 나쁘다.


⑦ B형 면역모세포성 육종
면역모세포성 육종(immunoblastic sarcoma)은 대림프구로 구성되고 뚜렷한 핵소체와 풍부한 세포질을 갖고 있다. 유사분열수가 많고 예후는 아주 나쁘다.



T-세포 림프종

① 림프모구성 림프종
림프모구성 림프종(lymphoblastic lymphoma)은 소아나 젊은 층에 많이 발생하며 종격동 종괴로 흔히 나타난다. 구성세포는 태아기 T-림프모구와 유사한 림프구이며 미만성 증식이 특징이며 유사분열수가 대단히 많다. 백혈병전환이 되면 T-세포 급성 림프모구성 백혈병에 해당한다(L2). 예후는 나쁘다. 이 세포는 흉선세포기원이기 때문에 종격동에 많이 생긴다.


② T 면역모세포성 육종
T-면역모세포성 육종(T-immunoblastic sarcoma)은 B-면역모세포성 육종 유사한 세포로 구성되고 T-세포 표지자로 구별한다. 형태학적으로는 주름이 현저하거나, 투명세포로 구성되어 있다. 다형성이 현저한 경우가 흔하다. 예후는 나쁘다.


③ 피부 T세포 림프종
ⓐ 균상식육종(mycosis fungoides) : 소세포 또는 대세포이며 주름진(convoluted, cerebriform) 핵을 갖고 있다. 종양세포는 T세포 기원이며 상피내로 침윤하는 것이 특징이며 소농양과 같은 구조를 상피내에 나타내기도 하는데 이것을 포트리에 미세농양(Pautrier's microabscess)이라고 한다. 이것은 종양세포의 집단이고 진성 농양은 아니나 진단적 가치가 있다. 이 악성 T-세포가 혈중으로 침투한 종양세포를 세자리세포(Sezary cell)라고 한다. 즉 균상식육종의 백혈병기를 세자리 증후군이라고 한다. 일차적으로 피부를 침범하며 병이 진행되면서 피부에 반, 판 그리고 결절의 형태를 나타내며 이어서 혈액, 림프절, 골수를 침범할 수도 있다. 주로 T-보조세포로 구성되어 있으나 세포의 성숙상태에 따라 예후는 다양하다.
ⓑ 혈관면역모구성 림프절증(angioimmunoblastic lymphadenopathy, AILD) : 이 질병은 악성림프종과 관련된 질환으로 임상적으로는 림프절 종대, 발열, 발한, 피부발진 및 면역 글로불린의 다클론성(polyclonal) 증가가 있다. 이전은 면역에 의한 이상반응이라고 되어 있었지만, 현재에는 일종의 T세포성 악성림프종의 전단계라고 생각되고 있다. 50대 이상에서 드물게 발생하며 대개 2~3년내에 감염이나 악성림프종으로 사망한다. 병리학적으로는 면역모구의 증식과 혈관의 수지상의 증식이 있으며 때로 간질조직내에 PAS 양성물질이 나타난다. 때로 리드-스테른베르그(Reed-Sternberg)세포와 닮은 세포도 나타난다. 따라서 악성림프종이나 호즈킨병과의 감별이 조직학적으로 필요하다.
악성림프종의 예후에 관련인자 : Working formulation이 임상적 예후와 비교적 잘 들어 맞는다. 5년생존율이 저등급 림프종(low grade lymphoma)은 60%, 중간정도 림프종 40%, 고등급림프종은 25%이다. 악성림프종의 임상병기 : 임상병기가 치료초기에는 중요한 기준이 되나 호즈킨 림프종과 유사하다. 그러나 호즈킨 림프종과 같이 예후와 잘 일치하지는 않는다(표 12-14). 치료 : 화학요법이 잘 발달되어 있고 특히 예후가 나쁜 고악성도 림프종에서 오히려 효과적이다.



2) 호즈킨병

호즈킨병(Hodgkin disease)은 리드-스테른베르그(Reed-Sternberg) 세포의 출현이 특이한 악성 림프종이다. 미국은 악성림프종의 30~40% 정도가 호즈킨병이나 한국은 그 빈도가 낮다. 호즈킨병은 젊은층과 노년층 2개의 피크가 있다. 임상적으로 전신적인 림프절 종대가 특징이고, 비장이나 골수도 침범한다. 전형적 예에서는 특이한 펠엡스타인(Pel Epstein)형의 발열(간헐적으로 발열이 일어나는 것)이 나타나는 경우도 있다. 이 질병의 확실한 진단은 조직학적 검사에 의한다. 즉, 조직 표본에서 관찰되는 소림프구에서는 이형성을 보이지 않고 대부분 세포는 종양성이 아니고 반응성 림프구와 조직구이다. 리드-스테른베르그(Reed-Sternberg)거대세포가 종양세포이다. 가장 특징적인 이 세포는 대칭으로 핵을 2개 가지는 소위 거울모양의 핵과 올빼미 눈을 연상케 하는 큰 핵소체를 가지는 세포이며 이 세포를 찾아내는 것이 진단에 결정적이다. 단핵의 호즈킨세포는 확정 진단의 근거는 되지 않지만 진단에 도움이 된다.
원인: 원인은 아직 잘 모른다. 지리적인 영향을 받으므로 환경요인이나 감염원이 작용할 것으로 추측하여왔으나 최근에는 최소한 일부(혼합형)에서는 엡스타인 바르 바이러스와의 관련성이 있는 것으로 추정하고있다. 또 리드-스테른베르그 세포의 기원은 아직 명확하지 않으나 최근 in situ hybridization법에 의해 엡스타인 바르 바이러스의 유전자를 RS세포의 핵에서 증명하고 있어 바이러스에 의한 변형된 세포라고 생각되고 있다(그림 12-31).
병리: 병리학적 진단은 리드-스테른베르그 세포의 존재에 의존하고 있다(그림 12-32). RS세포는 고전형, 팝콘형, 라쿠나형, 단핵구형, 다형성형 등이 있으며 이들 중 진단적 가치가 있는 것은 고전형과 라쿠나형이다. 고전적인 RS세포는 핵이 둘로 나누어져 있고 핵안에는 올빼미 눈같이 뚜렷한 핵소체를 갖고 있다. 팝콘형은 림프구우세형(LP, lymphocyte predominance)이라고도 하며 LP형 호즈킨에서 흔히 관찰된다. 핵이 호중구의 핵과 같이 다엽상이면서 핵소체가 뚜렷지 않다. 라쿠나형은 뼈의 화골세포가 들어있는 라쿠나 같은 공간(조직 고정 후에 조직의 수축으로 인하여 이차적으로 발생하는 변화임) 안에 들어있는 모습으로 관찰되는 세포이다. 단핵구형은 한개의 핵과 큰 핵소체를 갖는 세포로 면역모구와 감별해야한다. 다형성형은 다양한 형태의 거대세포와 유사한 세포이다. 이 RS세포가 진단에 가장 중요한 세포이고 또, RS세포를 종양세포로는 생각하고 있다. 그러나 RS세포에서는 증식능과 핵산 합성의 증거가 거의 없다는 것이 특이하다. 또, 림프구소실형에서 출현하는 조직구형의 단구세포는 실질적인 호즈킨 림프종의 종양세포이다. 그외 반응성으로 림프구, 형질세포, 조직구 호산구, 호중구, 섬유모세포 등도 같이 증식하고 있는 점이 악성 림프종과는 다른 점이며 림프절 형태는 파괴되고 있다.
분류: 호즈킨병의 분류는 RS세포, 림프구, 조직구, 섬유화 정도에 따라 분류한다(표 12-15). 림프구와 호즈킨 세포의 비율에 의한 라이(Rye) 분류가 세계적으로 사용되고 있다. 이 분류로는 ① 림프구 우세형(lymphocyte predominance, LP), ② 결절성 경화형(nodular sclerosis, NS), ③ 혼합세포형(mixed cellularity, MC), ④ 림프구 소실형(lymphocyte depletion, LD)의 4가지로 구분되고 있다(그림 12-33). 조직형과 예후의 결과에 대한 의학상의 견해는 잘 상관되며, LP형과 NS형의 예후는 양호인데 비하여 MC형과 LD형은 예후가 불량하여 수년 이내에 사망한다.

림프구 우세형
많은 림프구의 증식이 있으나 고전적 RS세포는 비교적 드물다. 결절형과 미만형으로 성장하며 조직구의 증식도 동반된다. 많은 소엽을 갖는 다배수체(polyploid)의 RS 변형세포 소위 팝콘세포가 출현한다. 결절성과 미만성으로 나타날 수 있으며 결절성은 B형세포기원을 갖고 있다. 미만형은 B-세포와 T세포에서 모두 기원할 수 있다. 대개 임상병기가 I기이며 예후가 좋다.


림프구 소실형
임상병기는 III기 또는 IV기로 발견되며 림프절은 다형성의 단핵구와 고전적 RS세포가 나타나고 다소의 섬유화가 진행되며 림프구는 소수인 점이 특징이다.


혼합형
림프구가 많은 형과 적은 형의 중간정도 형태를 취한다. 즉 림프구와 조직구의 증식이 비슷한 수준으로 섞여 있는 형이다. 예후도 중간정도이며 치료에 잘 반응하는 편이다. 고전적 RS세포가 많이 나오고 있다. EB바이러스와 관련성이 가장 깊은 형이다. 고전적 RS세포가 많이 출현하는 것도 그 이유인 것 같다.


결절 경화형
대개 젊은층에서 발생하는데 성장속도가 느리고 생존율이 높다. 젊은 여성에서 흔하고 종격동에서 호발한다. 형태학적으로 특징적인 소견은 띠모양의 콜라겐이 종양을 여러개의 소결절로 나누고 있고 RS세포 변형 라쿠나(lacunar)세포가 특징적으로 출현한다(그림 12-34).
진단 및 치료 : 진단은 조직학적 검사에 의존하며 고전적인 RS세포의 인지가 필수적이다. 왜냐하면 RS세포가 호즈킨 림프종에서 특징적이기는 하나 전염성 단핵구증(infectious mononucleosis)과 같은 종양이 아닌 바이러스에 의한 감염인 경우에도 출현할 수 있기 때문이다. 치료는 조직학적 유형에 의존한다. 일반적으로는 화학요법으로 잘 치료되며 국한된 경우엔 방사선 치료도 잘된다. 호즈킨병의 예후는 임상병기에 비례한다



[출처 :
http://cafe.naver.com/ctcl , 조반장 ]

Posted by 비회원

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